Γιος του Ιωάννη Παλαιολόγου. Το 1545, όταν ο πατέρας του διορίστηκε διοικητής μονάδας ιππικού της ακτοφυλακής με βάση τις Αλυκές, ο Μανόλης Παλαιολόγος στρατεύθηκε από τις βενετικές αρχές για υπηρεσία στη μονάδα την οποία διοικούσε ο πατέρας του. Ο νεαρός, τότε, Μανόλης Παλαιολόγος υπηρέτησε ως απλό μέλος (stradioto) του ελαφρού ιππικού.
Το καλοκαίρι του 1570, με την έναρξη της μεγάλης τουρκικής επίθεσης, ο Μανόλης Παλαιολόγος βρέθηκε στην πρωτεύουσα Λευκωσία. Πολέμησε κατά τη διάρκεια της πολιορκίας της πόλης κατά των Τούρκων και έπεσε μαχόμενος.