Θεολόγος, φιλόσοφος και μαθηματικός. Γεννήθηκε στη Σεμινάρα της Καλαβρίας γύρω στα 1290 από Έλληνες της νοτίου Ιταλίας. Παρά τις φυσικομαθηματικές και φιλοσοφικοθεολογικές σπουδές του, τελικά έγινε μοναχός. Γύρω στα 1326 έφθασε στην Άρτα και από εκεί μέσω Θεσσαλονίκης πήγε στην Κωνσταντινούπολη, όπου βρήκε προστασία από τον Ανδρόνικο Γ', τον Ιωάννη Καντακουζηνό και άλλους άρχοντες, και διορίστηκε καθηγητής στην ανώτατη τότε βαθμίδα εκπαίδευσης (πανεπιστήμιο;) της πρωτεύουσας προκαλώντας βαθύτατη εντύπωση. Λόγω όμως της έπαρσής του συγκρούστηκε με τους εκεί λογίους και ειδικότερα τον πολυμαθέστατο Νικηφόρο Γρηγορά. Εγκαταστάθηκε τότε στη Θεσσαλονίκη, όπου ίδρυσε δική του επιτυχέστατη σχολή. Το κύρος του ήταν μεγάλο παρά την αντιπάθεια των άλλων λογίων, γι’ αυτό στα 1333/4 ορίστηκε αντιπρόσωπος της Ορθοδοξίας στις συζητήσεις με Λατίνους θεολόγους στην Κωνσταντινούπολη. Αλλά διετύπωσε, αντικρούοντάς τους, την άποψη ότι το λατινικό δόγμα του Filioque (εκπόρευση του Αγίου Πνεύματος και από τον Υιό) ήταν χωρίς έννοια εφόσον απέρριπτε τη δυνατότητα ακριβούς καθορισμού της έννοιας του ακατάληπτου του Θεού και των σχέσεων μεταξύ των τριών προσώπων της Αγίας Τριάδος. Η θέση αυτή προκάλεσε αντίδραση πιο «συντηρητικών» λογίων όπως ο Αγιορείτης μοναχός Γρηγόριος Παλαμάς.
Ακολούθησαν νέες αντεγκλήσεις μεταξύ των δυο για το θέμα του ησυχασμού. Αυτό ωστόσο δεν εμπόδισε την αποστολή του Βαρλαάμ στη Δύση, στην Αβινιόν, όπου έδρευε τότε ο πάπας, από τον αυτοκράτορα και τον πατριάρχη (Ιωάννη Καλέκα) για ενωτικές διαπραγματεύσεις. Σε σύνοδο στις 10-14 Ιουνίου του 1341 στην Κωνσταντινούπολη, ο Βαρλαάμ κατακρίθηκε και ζήτησε συγγνώμη από τον Παλαμά. Βλέποντας ότι δεν έχει πια μέλλον στην Ανατολή ο Βαρλαάμ έφυγε στη Δύση, όπου παρέδιδε μαθήματα ελληνικής στην Αβινιόν. Εκεί γνώρισε τον Πετράρχη ο οποίος τον βοήθησε να διοριστεί από τον πάπα επίσκοπος Ιέρακος στις 2.10.1342. Στη Δύση γνώρισε σημαντικούς λογίους και συνέβαλε στην εκκολαπτόμενη τότε αναγέννηση των ελληνικών σπουδών με τον ορθολογισμό του και τις πλούσιες γνώσεις του για τον αρχαίο ελληνικό κόσμο και πολιτισμό. Παρά τη φυγή του στη Δύση, όπου πέθανε από την πανώλη το 1348, η διαμάχη μεταξύ των οπαδών του και των παλαμιτών Αγιορειτών ησυχαστών συνεχίστηκε για δεκαετίες και επηρέασε βαθιά και την Κύπρο (βλ. και λήμματα Ακίνδυνος Γρηγόριος και Αγαθάγγελος ο Καλλιστράτου).
Άμεσες σχέσεις Βαρλαάμ και Κύπρου γνωρίζουμε στην επικοινωνία του με τον Κύπριο φιλόσοφο και ποιητή Γεώργιο Λαπίθη*, που φαίνεται αρχίζει γύρω στα 1336 με αλληλογραφία. Πρώτος έγραψε στον διάσημο ήδη Βαρλαάμ ο Γ. Λαπίθης ζητώντας του λύση αποριών του για θέματα της Αριστοτελικής φιλοσοφίας. Ο Βαρλαάμ τότε του απάντησε σαρκαστικά. Το δεύτερο γράμμα όμως του Λαπίθη προβλημάτισε τον υπερόπτη φιλόσοφο, που του έστειλε ευρεία και διεξοδική πραγματεία ως απάντηση, στην ουσία «λύσεις» πέντε «αποριών» του Κυπρίου λογίου. Ο Βαρλαάμ επεσήμανε ότι η συλλογιστική του Λαπίθη τον οδηγούσε είτε στον άκρο νομιναλισμό —στήριξη μόνο στην εμπειρία και στα αισθητά, και αναγνώριση μόνο των αισθητών και των πρώτων ουσιών ως πραγματικών— είτε στον άκρο ρεαλισμό: όλες οι αισθητές πραγματικότητες είναι χωριστές μορφές. Και οι δυο ακρότητες, που συζητούνταν ευρύτατα και στο Βυζάντιο και στην Ευρώπη (και προφανώς απασχολούσαν και τον Γ. Λαπίθη στην Κύπρο υπό την επίδραση και των βυζαντινών αλλά και των δυτικών σχολών σκέψεως με τις οποίες ερχόταν σ' επαφή), απορρίπτονται από τον Βαρλαάμ για μοναδική φορά, στα ελληνικά γραπτά του, μόνο στο κείμενο του στο οποίο κάνουμε αναφορά, δηλαδή στη σπουδαία διαλογική συζήτησή του με τον Κύπριο φιλόσοφο Γεώργιο Λαπίθη. Αυτή είναι η σπουδαιότερη σχέση του Βαρλαάμ με την Κύπρο, όπου, λόγω της ισχυρής λατινικής πνευματικής παρουσίας που επηρέασε τον Λαπίθη και άλλους Κυπρίους λογίους, τουλάχιστον όσο και ο βυζαντινός πολιτισμός και φιλοσοφικός στοχασμός, υπήρχε έδαφος συνεννοήσεως, κοινή φιλοσοφική γλώσσα, παρά τις διαφωνίες του με τον Λαπίθη. Εκτός του τελευταίου φαίνεται ότι και άλλοι Κύπριοι γνώριζαν τη φιλοσοφία και τα πνευματικά δημιουργήματα του Βαρλαάμ, όπως συμπεραίνουμε από αρκετούς υπαινιγμούς στην πλούσια αλληλογραφία Κυπρίων και αντιπαλαμιτών ή παλαμιτών λογίων της εποχής (βλ. λήμματα Παλαμάς Γρηγόριος, Λαπίθης Γεώργιος, Ησυχαστική έριδα).