Μετά το θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου 3μέχρι το 294 π.Χ. ο Πτολεμαίος Α΄ ενέταξε οριστικά πλέον την Κύπρο στο κράτος του. Κατά την περίοδο αυτή ο Πτολεμαίος Α΄ έγινε κύριος του νησιού, στη συνέχεια μερικές κυπριακές πόλεις συμμάχησαν με τον Αντίγονο, σημειώθηκαν πολεμικές συγκρούσεις, επενέβη ο ίδιος ο Πτολεμαίος που διέλυσε τα κυπριακά βασίλεια, λίγο αργότερα εισέβαλε στην Κύπρο και την κατέλαβε ο Δημήτριος ο Πολιορκητής (γιος του Αντιγόνου), μέχρι την ανακατάληψη της από τον Πτολεμαίο το 294 π.Χ.
Ακολούθησε μια περίοδος ηρεμίας και ειρήνης, που διεκόπη μόλις το 168 π.Χ., οπότε ο Αντίοχος Δ΄ ο Επιφανής εισέβαλε στην Κύπρο την οποία και κατέλαβε.
Από τη Συρία, όπου βασίλευαν οι κύριοι αντίπαλοι των Πτολεμαίων, υφίστατο κατά καιρούς ο κίνδυνος εισβολής στην Κύπρο, ενώ αναφέρεται και το αντίθετο, η χρησιμοποίηση της Κύπρου ως βάσης των Πτολεμαίων για επεμβάσεις στη Συρία. Ο Πολύβιος ( Ἱστορίαι, 5,34.6) γράφει ότι οι Πτολεμαίοι οι προ του Φιλοπάτορος επετίθεντο κατά των βασιλέων της Συρίας κι από τη ξηρά, κι από τη θάλασσα μέσω Κύπρου. Γύρω στο 201 π.Χ. ο Αντίοχος Γ΄ της Συρίας συμμάχησε με τον Φίλιππο με προοπτική να εκστρατεύσουν κατά της Αιγύπτου και της Κύπρου (Αππιανός, Μακεδονική, 4.1). Πράγματι, απόπειρα του Αντιόχου το 196 π.Χ. να πλεύσει κατά της Κύπρου απέτυχε, λόγω του ότι ο στόλος του επλήγη από τρικυμία κι έπαθε μεγάλες ζημιές, οπότε αναγκάστηκε να επιστρέψει στη Σελεύκεια (Αππιανός, Συριακή, 4. Δίων Κάσσιος, Ῥωμαϊκῶν Ἱστοριῶν τά σωζόμενα, 19.29, 18.9-10).
Το 169 π.Χ. ο τότε στρατηγός της Κύπρου Πτολεμαίος Μάκρων πρόδωσε την εμπιστοσύνη του Πτολεμαίου Φιλομήτορος και συμμάχησε με τον Αντίοχο Δ΄ Επιφανή στον οποίο φαίνεται ότι υποσχέθηκε ή προσπάθησε να εκχωρήσει την Κύπρο. Τον επόμενο χρόνο (168 π.Χ.) ο Αντίοχος επενέβη στρατιωτικά στην Κύπρο. Στον στρατό του υπηρετούσαν, μάλιστα, και Κύπριοι μισθοφόροι, όπως αναφέρεται στους «Μακκαβαίους Β΄» της Παλαιάς Διαθήκης. Ωστόσο οι Ρωμαίοι, που είχαν αρχίσει ήδη να διαδραματίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο μεγάλης δυνάμεως στην Ανατολική Μεσόγειο, επενέβησαν κι έπλευσαν στην Κύπρο μ’ επικεφαλής τον Ποπίλιο. Στο νησί βρήκαν νικημένα ήδη στη μάχη τα στρατεύματα των Πτολεμαίων, αλλά ενήργησαν ώστε οι δυνάμεις του Αντιόχου Δ΄ να εγκαταλείψουν το νησί και να φύγουν για τη Συρία (Πολύβιος, Ἱστορίαι, 29.27,9-10). Ο κυβερνήτης της Κύπρου Πτολεμαίος Μάκρων, όταν απεκαλύφθη πλέον η συμμαχία του με τον Αντίοχο, αυτοκτόνησε με δηλητήριο (Μακκαβαίων Β΄, 10,12-13).
Παρόμοιο περιστατικό προδοσίας αναφέρει ο Πολύβιος (33.5,1-4) και περί το 155 π.Χ. Ο τότε στρατηγός/κυβερνήτης της Κύπρου Αρχίας εξαγοράστηκε από τον Δημήτριο Α΄ της Συρίας προς τον οποίο και σκόπευε να παραδώσει την Κύπρο. Όμως απεκαλύφθη, καταγγέλθηκε στον Πτολεμαίο Στ΄ και τελικά αυτοκτόνησε δι’ απαγχονισμού.
Μεταξύ του 163 και του 154 π.Χ. η Κύπρος εμπλέκεται στις έριδες των αδελφών Πτολεμαίου Στ΄ Φιλομήτορος και Πτολεμαίου Ζ΄ Φύσκωνος. Στη διαμάχη των δυο αδελφών επενέβαινε και η Ρώμη, άλλοτε υποστηρίζοντας τον ένα κι άλλοτε τον άλλο. Στα γεγονότα αυτά αναφέρεται με αρκετή λεπτομέρεια ο Πολύβιος, που γράφει ότι οι δυο Πτολεμαίοι αδελφοί είχαν διαμοιράσει μεταξύ τους το βασίλειό τους, όμως ο Φύσκων απαιτούσε να του δοθεί και η Κύπρος την οποία είχε κρατήσει ο πρεσβύτερος Φιλομήτωρ. Ο Φύσκων απετάθη για βοήθεια στη Ρώμη, προκειμένου να κερδίσει την Κύπρο, ενώ ο Φιλομήτωρ, με πρέσβεις του, υποστήριξε ότι ήταν αρκετή η Κυρήνη που είχε δώσει στον αδελφό του, δεδομένου ότι ο αδελφός του είχε κερδίσει κι αυτή την ίδια τη ζωή του! Η Ρώμη, βουλομένη διελεῖν τήν βασιλείαν πραγματικῶς («διαίρει και βασίλευε»), αποφάσισε να βοηθήσει τον νεώτερο των δυο αδελφών να πάρει την Κύπρο. Κατά τον Πολύβιο, η απόφαση της Ρώμης ελήφθη από φόβο, επειδή το πτολεμαϊκό κράτος ήταν πολύ μεγάλο κι ήταν δυνατό, εάν αποκτούσε ένα ικανότερο βασιλιά, να γινόταν επικίνδυνο. Ταυτόχρονα οι Ρωμαίοι έστειλαν απεσταλμένους τους να συμφιλιώσουν τους δυο Πτολεμαίους αδελφούς, ενώ ο μικρότερος ετοίμαζε ήδη μισθοφορικό στράτευμα για να έλθει στην Κύπρο. Όμως τότε πληροφορήθηκε ότι είχε σημειωθεί επανάσταση στην Κυρήνη (που του ανήκε). Φοβούμενος μήπως διεκδικώντας και την Κύπρο χάσει και την Κυρήνη, ο Φύσκων βάδισε προς την Κυρήνη.
Ο Δίων Κάσσιος γράφει ότι τελικά ο νεώτερος των αδελφών Πτολεμαίων απεδέχθη, έναντι ανταλλαγμάτων, να παραιτηθεί της αξίωσής του για απόκτηση και της Κύπρου, οι δε δυο αδελφοί συμφιλιώθηκαν με τη μεσολάβηση των Ρωμαίων.
Ωστόσο οι έριδες μεταξύ των δυο αδελφών συνεχίστηκαν, με μήλο της έριδος πάντοτε την Κύπρο και με προσφυγές στη Ρώμη για βοήθεια. Η τελική σύγκρουση των δυο αδελφών έγινε στην ίδια την Κύπρο, όπου επενέβη ο νεώτερος κι όπου αντιμετωπίστηκε από τον πρεσβύτερο (154 π.Χ.). Σε αντιπαράθεσή τους στη Λάπηθο, ο Πτολεμαίος Στ΄ κατόρθωσε να εξουδετερώσει και μάλιστα να αιχμαλωτίσει τον νεώτερο αδελφό του. Αλλά, όπως λέγει ο Πολύβιος ( Ἱστορίαι, 39,7.6), ο Φιλομήτωρ όχι μόνο δεν τιμώρησε τον αδελφό του ως εχθρό, αλλά του έδωσε κι άλλες δωρεές κι υποσχέθηκε να του δώσει και την κόρη του ως σύζυγο. Για τη μάχη μεταξύ των δυο αδελφών στη Λάπηθο ομιλεί κι ο Σύγκελλος ( Ἐκλογή Χρονογραφίας, 226 C).
Μετά τον θάνατο του Πτολεμαίου Στ΄ (146 π.Χ.), ο νεώτερος αδελφός του Πτολεμαίος Φύσκων κατέλαβε τον θρόνο της Αλεξάνδρειας. Όμως το 131 π.Χ. εξεδιώχθη από την Αίγυπτο, οπότε και κατέφυγε στην Κύπρο. Ως βασιλιάς μόνο της Κύπρου παρέμεινε για σύντομο διάστημα, μέχρι το 129 π.Χ., οπότε επανήλθε στον θρόνο της Αιγύπτου με την οποία επανασυνέδεσε την Κύπρο.
Η Κύπρος βρέθηκε και πάλι αναμεμειγμένη, λίγο αργότερα, στις ραδιουργίες της Κλεοπάτρας Γ΄, μητέρας του Πτολεμαίου Η΄ Λαθύρου και του Πτολεμαίου Αλεξάνδρου. Η Κλεοπάτρα, που μισούσε ιδιαίτερα τον γιο της Πτολεμαίο Η΄ Σωτήρα Β΄ ή Λάθυρο, προσπαθούσε με διάφορους τρόπους να μη επιτρέψει την άνοδό του στον θρόνο της Αιγύπτου. Το 116 π.Χ. πέτυχε να τον απομακρύνει από την Αλεξάνδρεια, στέλνοντάς τον στρατηγό/κυβερνήτη στην Κύπρο. Λίγο αργότερα, το 114 π.Χ., και ύστερα από σοβαρές αντιδράσεις του λαού εναντίον της, η Κλεοπάτρα ανακάλεσε τον Λάθυρο κι έστειλε στην Κύπρο ως στρατηγό τον άλλο της γιο, τον Αλέξανδρο. Ο Λάθυρος ανήλθε στον θρόνο της Αιγύπτου αλλά σύντομα η Κλεοπάτρα κατόρθωσε να ξεσηκώσει τον λαό εναντίον του. Ο λαός της Αλεξανδρείας όρμησε για να σκοτώσει τον Πτολεμαίο Λάθυρο, που κατόρθωσε όμως να διαφύγει και να καταφύγει στην Κύπρο (108 π.Χ.), όπου και έγινε βασιλιάς του νησιού. Στον θρόνο της Αιγύπτου ανήλθε τότε ο Πτολεμαίος Αλέξανδρος, που είχε στο μεταξύ ανακληθεί από την Κύπρο, αλλά κι αυτός δεν ήταν καλύτερος˙ τελικά σκότωσε την ίδιά του τη μητέρα, με αποτέλεσμα να εκδιωχθεί. Έτσι, το 88 π.Χ., επανήλθε στον θρόνο της Αιγύπτου ο Λάθυρος. Όλα αυτά τα διηγείται ο Παυσανίας (Ἑλλάδος Περιήγησις, 1, 9.1-3) ενώ σχετική αναφορά κάνει κι ο Πορφύριος ο Τύριος (Περί Ἀποχῆς). Μάλιστα ο Πορφύριος, όπως κι ο Σύγκελλος, γράφουν ότι ο Πτολεμαίος Αλέξανδρος μετά την εκδίωξή του, κατέφυγε με την οικογένειά του στη Λυκία. Απ' εκεί ήλθε αργότερα στην Κύπρο, όπου συγκρούστηκε προς τις δυνάμεις του ναυάρχου Χαιρέα και σκοτώθηκε.
Κατά την περίοδο αυτή, και ιδίως επί Κλεοπάτρας Γ΄, γνώρισε ακμή και η κοινότητα των Εβραίων που ζούσαν στην Κύπρο, ιδίως, όπως γράφει ο Ιώσηπος ( Ἰουδαϊκή Ἀρχαιολογία, 13,284-287) επειδή η Κλεοπάτρα θεωρούσε ως απόλυτα έμπιστους σ’ αυτήν τους Ιουδαίους αδελφούς Ανανία και Χελκία που τους είχε διορίσει κι αρχηγούς των στρατευμάτων της. Ακόμη, η Κλεοπάτρα Γ΄ τους συμβουλευόταν για το κάθε τι. Η ανάληψη υψίστων αξιωμάτων από τους Ιουδαίους αυτούς επέδρασε ευεργετικά επί των κοινοτήτων των Εβραίων όχι μόνο της Κύπρου αλλά και της Αλεξάνδρειας κι άλλων περιοχών. Τους Εβραίους είχαν ήδη υποστηρίξει από πιο πριν οι Ρωμαίοι. Όπως αναφέρεται στην Παλαιά Διαθήκη («Μακκαβαίων Α΄», 15.15-23), οι Εβραίοι πέτυχαν την υποστήριξη της Ρώμης κι από τη Ρώμη έγιναν σαφείς υποδείξεις και συστάσεις προς τον Πτολεμαίο Ζ΄ και προς άλλους μονάρχες όπως μη τους κακομεταχειρίζονται και να μη τους πολεμούν στις χώρες όπου ζούσαν, περιλαμβανομένης της Κύπρου. Οι Εβραίοι θα αποκτήσουν, στο μέλλον, μεγάλη δύναμη στην Κύπρο. Θα βρίσκονται σ’ όλες τις πόλεις του νησιού κατά τον 1ο μ.Χ. αιώνα (Ρωμαϊκή περίοδος) οπότε αναφέρεται ότι καταδιώκουν τους αποστόλους Παύλο και Βαρνάβα, ενώ το 116 μ.Χ. θα ξεσηκωθούν με αποτέλεσμα χιλιάδες νεκρούς στην Κύπρο (αναφέρεται ο αριθμός των 240.000 θυμάτων. Βλέπε λήμμα Εβραίοι και Κύπρος).