Ο Ανδρέας Παπανδρέου είχε επισκεφθεί επίσημα την Κύπρο ως υπουργός Συντονισμού στην κυβέρνηση του Γεωργίου Παπανδρέου στις 20 Νοεμβρίου 1964 όπου έμεινε μέχρι τις 24 του ίδιου μήνα. (Βλέπε Βίντεο Αρχείο ΕΡΤ).
Ήταν μια περίοδος δοκιμασίας για την Κύπρο, μετά την έναρξη των Διακοινοτικών Ταραχών (Δεκέμβριος του 1963) και τη συνέχιση των μαχών μέσα στο 1964, ενώ λίγο μόλις πιο πριν (Αύγουστος του 1964) είχε σημειωθεί η κρίση της Μανσούρας κι είχε επέμβει η τουρκική πολεμική αεροπορία που είχε βομβαρδίσει περιοχές του νησιού. Ως ο ισχυρός παράγων της κυβέρνησης της Ένωσης Κέντρου, ο Ανδρέας Παπανδρέου τόνισε, με την επίσκεψή του στην Κύπρο, την αποφασιστικότητα της ελληνικής κυβέρνησης να συμπαρασταθεί με κάθε τρόπο στον Ελληνισμό του νησιού. Ήδη ελληνικός στρατός είχε προ καιρού αρχίσει να αποστέλλεται μυστικά στην Κύπρο και συνέχισε ν’ αποστέλλεται, για να φθάσει τελικά σε αριθμό την μια μεραρχία, με δύναμη πυρός σώματος στρατού. Από την επίσκεψη αυτή του Ανδρέα Παπανδρέου στην Κύπρο το 1964, θα ξεκινούσε η δίκη του ΑΣΠΙΔΑ ύστερα από καταγγελίες του στρατηγού Γρίβα που τότε είχε αναλάβει την αρχηγία της Εθνικής Φρουράς. Η υπόθεση ΑΣΠΙΔΑ, όπως ανεφέρθη στη δίκη Ελλήνων αξιωματικών αργότερα στην Αθήνα, «απεκαλύφθη» όταν ο Ανδρέας Παπανδρέου «μύησε» στην οργάνωσή του Έλληνες αξιωματικούς που υπηρετούσαν τότε στην Κύπρο. Αργότερα καταγγέλθηκε ότι την υπόθεση ΑΣΠΙΔΑ κατασκεύασαν ο υπουργός Εθνικής Αμύνης Πέτρος Γαρουφαλιάς και ο στρατηγός Γρίβας, σε συνεργασία με το παλάτι, με σκοπό να πληγεί ο Ανδρέας Παπανδρέου και γενικότερα το κόμμα του.
Κατά την κρίσιμη περίοδο του 1964-1965 ο Ανδρέας Παπανδρέου είχε ενεργό παρασκηνιακή ανάμειξη στις εξελίξεις περί το Κυπριακό. Συνεργάστηκε στενά με τον πρόεδρο Μακάριο και ήταν εκείνος, από ελλαδικής πλευράς, που εργάστηκε για την απόρριψη του αμερικανικού σχεδίου Άτσεσον, το οποίο είχε απορρίψει ο Μακάριος αλλά αρχικά είχε αποδεχθεί ο πρωθυπουργός Γεώργιος Παπανδρέου. Ήταν, επίσης, εκείνος που επηρέασε τον Γεώργιο Παπανδρέου ώστε να εναντιωθεί στον πρόεδρο των ΗΠΑ Λύντον Τζόνσον το 1965, σχετικά με αμερικανικές προσπάθειες «φιλικής ρυθμίσεως» του Κυπριακού. Η συνάντηση του Γεώργιου Παπανδρέου με τον Τζόνσον έγινε στις 23 Ιουνίου 1965 με το δεύτερο να επιμένει και να προτείνει τη διευθέτηση του Κυπριακού. Ο Γεώργιος Παπανδρέου με τη σύμφωνο γνώμη του Μακαρίου απέρριψε κάθε μεσολαβητική παρέμβαση. Η στάση την οποία είχε κρατήσει τότε στην Ουάσιγκτον ο Γεώργιος Παπανδρέου, στάθηκε η απαρχή της πτώσης του, τον Ιούλιο του ιδίου χρόνου.
Ιδιαίτερα ασχολήθηκε με το Κυπριακό ο Ανδρέας Παπανδρέου ως πρωθυπουργός της Ελλάδας, από το τέλος του 1981 και εφεξής. Είχαν, στο μεταξύ, δημιουργηθεί οι νέες τραγικές συνθήκες μετά την τουρκική εισβολή του 1974 και την κατοχή μεγάλου τμήματος της Κύπρου από τα τουρκικά στρατεύματα. Καθ’ όλο το διάστημα της πρωθυπουργίας του συνεργάστηκε στενά με τις κυπριακές κυβερνήσεις των προέδρων Κυπριανού και Βασιλείου σε μια συνεχή προσπάθεια εξεύρεσης δίκαιης λύσης στο Κυπριακό πρόβλημα.
Ως πρωθυπουργός της Ελλάδας, ο Ανδρέας Παπανδρέου επισκέφθηκε επίσημα την Κύπρο μεταξύ 27 Φεβρουαρίου και 1 Μαρτίου του 1982. (Βίντεο Ψηφιακός Ηρόδοτος -Αρχείο ΡΙΚ).
Ήταν η πρώτη επίσκεψη αρχηγού εν ενεργεία ελληνικής κυβέρνησης που πραγματοποιήθηκε ποτέ στην Κύπρο. Κατά την επίσκεψή του εκείνη, ο Ανδρέας Παπανδρέου έγινε δεκτός με ιδιαίτερο ενθουσιασμό από τον κυπριακό Ελληνισμό.
Αξίζει να σημειωθεί ότι μεταξύ των στενών συνεργατών του Ανδρέα Παπανδρέου συγκαταλέγονταν και αρκετοί Ελληνοκύπριοι, όπως ο Γιάννος Κρανιδιώτης.
Η κυβέρνηση Παπανδρέου έθεσε επιτακτικά το Κυπριακό, ως θέμα εισβολής και κατοχής, στις διεθνείς της επαφές σε διάφορα επίπεδα. Ο ίδιος ο πρωθυπουργός ήγειρε το Κυπριακό σε συναντήσεις κορυφής της τότε Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητας, στις οποίες πέτυχε να περιλάβει και αναφορές περί Κύπρου στα τελικά ανακοινωθέντα. Παράλληλα βοήθησε στην προώθηση των σχέσεων της Κύπρου με την ΕΟΚ. Το Κυπριακό έθεσε ο Ανδρέας Παπανδρέου και στην τουρκική κυβέρνηση, στα πλαίσια των επαφών που άρχισαν από το Νταβός, συνάντησε όμως την αρνητική στάση της τουρκικής πλευράς. Ο Έλληνας πρωθυπουργός είχε, εξ άλλου, διατυπώσει επανειλημμένα την προειδοποίηση ότι οποιαδήποτε απόπειρα της Τουρκίας να προελάσει στρατιωτικά στην Κύπρο, θα σήμαινε αυτόματα ελληνοτουρκικό πόλεμο.
Ο Ανδρέας Παπανδρέου παρέμεινε ως πρωθυπουργός της Ελλάδος από το 1981, οπότε το ΠΑΣΟΚ κέρδισε τις εκλογές, μέχρι το 1985 που τις ξανακέρδισε, και μέχρι το 1989 οπότε ηττήθηκε από το κόμμα της Νέας Δημοκρατίας με αρχηγό του τον Κωνσταντίνο Μητσοτάκη. (Βίντεο Ψηφιακός Ηρόδοτος-Αρχείο ΡΙΚ)
Το ΠΑΣΟΚ κέρδισε και πάλι τις εκλογές του 1993, και ο Ανδρέας Παπανδρέου ανέλαβε ξανά ως πρωθυπουργός για την 4ετία 1993-1997. Όμως το 1995 ασθένησε, και ύστερα από πολυήμερη νοσηλεία του, υπέβαλε από το νοσοκομείο στο οποίο νοσηλευόταν την παραίτησή του από τη θέση του πρωθυπουργού, αφού διαπίστωσε ότι η ανάρρωσή του θα απαιτούσε πολύ χρόνο κατά τον οποίο δεν θα ήταν σε θέση να ασκεί τα καθήκοντά του. Το ΠΑΣΟΚ εξέλεξε τότε (αρχές του 1996) νέο αρχηγό, τον Κωνσταντίνο Σημίτη, ο οποίος αυτομάτως ανέλαβε και την πρωθυπουργία για το υπόλοιπο της θητείας του ΠΑΣΟΚ στην εξουσία.
Η σημαντικότερη, αναφορικά προς την Κύπρο, σχέση του Ανδρέα Παπανδρέου κατά τη διάρκεια της τρίτης του θητείας ως πρωθυπουργού της Ελλάδας, και της υπό τον ίδιο ελληνικής κυβέρνησης, ήταν η προσπάθεια προώθησης προς λύση του Κυπριακού ζητήματος και η υποβοήθηση της Κύπρου στις διεθνείς της επιδιώξεις, και ιδίως στο όλο ζήτημα της ένταξής της στην Ευρωπαϊκή Ενωση. Επί της τρίτης πρωθυπουργικής θητείας του Ανδρέα Παπανδρέου, η Ελλάδα και η Κύπρος προχώρησαν στην εξαγγελία και υλοποίηση του Ενιαίου Αμυντικού Δόγματος, βάσει του οποίου θεωρείται ως κοινός χώρος στρατιωτικής συνεργασίας και άμυνας ολόκληρος ο χώρος Κύπρου και Ελλάδας.
Παράλληλα, σκληρές και συνεχείς ήταν οι προσπάθειες της ελληνικής κυβέρνησης του Ανδρέα Παπανδρέου προς προώθηση του αιτήματος της Κύπρου για πλήρη ένταξή της στην Ευρωπαϊκή Ενωση. Αναλυτικά για το ζήτημα αυτό, δες λήμμα Ευρωπαϊκή Ενωση και Κύπρος.
Ο Ανδρέας Παπανδρέου πέθανε στις 23 Ιουνίου 1996. Τιμητικά, το όνομά του δόθηκε στην αεροπορική βάση στην Πάφο, που δημιουργήθηκε στο πλαίσιο του Δόγματος του Ενιαίου Αμυντικού Χώρου.