Ιδρύθηκε στη Ρώμη στα 1576-7 με πόρους του «Αποστολικού Ταμείου» του Βατικανού, από τον δραστήριο πάπα Γρηγόριο ΙΓ ΄(1572-1585) στα πλαίσια ευρύτερου προγράμματος προσεταιρισμού κι ενσωμάτωσης με μορφωτικά μέσα των σχισματικών λαών της εποχής (Ελλήνων, Μαρωνιτών, Αρμενίων, Εβραίων κλπ.) στους κόλπους της Καθολικής Εκκλησίας. Το πρόγραμμα υποκινήθηκε από τις πολιτικοστρατιωτικές εξελίξεις της εποχής, που σχετίζονταν προς την κατάληψη της Κύπρου από τους Τούρκους στα 1570-71, προς την Sacra Liga του Μαΐου 1571 και προς τη ναυμαχία της Ναυπάκτου τον Οκτώβριο του 1571, στην οποία ο ενωμένος χριστιανικός στόλος κατατρόπωσε τον οθωμανικό προοιωνίζοντας μια νέα σταυροφορία.
Το Κολλέγιο του Αγίου Αθανασίου δεν έχει καμιά σχέση προς το Ελληνικό Γυμνάσιο του φιλέλληνα και ανθρωπιστή πάπα Λέοντος Γ΄ Μεδίκου στα 1514-1521, ίδρυμα καθαρά ουμανιστικό αναγεννησιακό, με Έλληνες δασκάλους. Το Κολλέγιο είχε στόχους προσηλυτιστικούς με το να υποχρεώνει τους αποφοίτους του να επιστρέφουν στις πατρίδες τους όπου και να διαδίδουν τον καθολικισμό, εμφανιζόμενοι ως Ορθόδοξοι. Ήσαν οι Ελληνόρρυθμοι Ουνίτες κληρικοί της ελληνικής Ανατολής. Τα μαθήματα του Κολλεγίου περιλάμβαναν αρχαία ελληνικά, λατινικά, φιλολογία, φιλοσοφία, θεολογία, ηθική, λογική, ρητορική, καζουϊστική κλπ. Η διάρκεια των σπουδών ήταν συνήθως πολυετής, 10-15 ή και περισσότερα χρόνια.
Από τον πρώτο κιόλας χρόνο Κύπριοι καταλέγονται ανάμεσα στους σπουδαστές του κι εφεξής αφθονούν. Στα 1576-77 φοίτησαν οι Κύπριοι Πέτρος, που έφυγε ως ακατάλληλος μετά 2 χρόνια, και Γεώργιος Ταούτης ή Σάββας. Ανάμεσα στους πολλούς Κυπρίους μαθητές και/ή καθηγητές του Κολλεγίου, που προέρχονταν από εξέχουσες ελληνικές, ελληνολατινικές ή εξελληνισμένες λατινικές οικογένειες του νησιού, αναφέρουμε τους ακόλουθους:
Ιωάννης Σωζόμενος, γιος του Βερνάρδου (1578-80), κατόπιν σπουδαστής της ιατρικής στο πανεπιστήμιο της Πάδοβας και γιατρός στη Βενετία. Κάρολος Κουρασέρ (1578-80). Πέτρος Κολέττης (1579-94), δρ. φιλοσοφίας -θεολογίας, στα 1595 κ.ε. δάσκαλος των αρχαίων ελληνικών στην τελευταία τάξη. Αντώνιος Μπούκαρης από τη Λευκωσία (1581-88), έπειτα σπουδαστής ιατρικής στην Πάδοβα και γιατρός στη Βενετία. Λίβιος Ζάκρας από την Αμμόχωστο (1583-91), σπουδαστής φιλοσοφίας - θεολογίας και μετά. το 1592 σπουδαστής νομικής στην Πάδοβα, ύστερα ζει και διδάσκει (1602-4) στη Σχολή της ελληνικής κοινότητας Βενετίας. Λουκάς Κατάσαρκας από τη Λευκωσία (1584-94, πέθανε 1596). Γρηγόριος Γρηγορίου από την Αμμόχωστο (1584-99), αργότερα Ιησουίτης στη Χίο, έπειτα στην Κύπρο. Ιωάννης Μαρία Στράμπαλης από τη Λευκωσία (1585). Βιντζέντζος Σέρης (1585). Γρ. Ζήνος (1588/9-1591). Ιούλιος Καίσαρ Σαγκταμαύρας ή Αγιομαύρας (1591-96, διώχθηκε και ξαναγύρισε στα 1596-99), ο γνωστός αντιγραφέας κωδίκων, Ιωάννης Ματθαίος Βουστρώνιος (1592-1607), βιβλιοφύλακας της Μαρκιανής Βιβλιοθήκης της Βενετίας (1659-67), κλπ.
Ο αριθμός των Κυπρίων σπουδαστών και αποφοίτων του Ελληνικού Κολλεγίου της Ρώμης είναι πολύ μεγάλος και η δράση τους πολυσχιδής. Ο τελευταίος γνωστός ήταν ο Αμμοχωστιανός Αλοΐσιος Ανδρούτζης (1697-1704), στα 1710 καθηγητής των ελληνικών στο πανεπιστήμιο της Μπολώνια, διάσημος απολογητικός θεολόγος της Καθολικής Εκκλησίας.